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新技術時代啟動── 21 世紀的生物晶片
              

文/李照琳(榮總神經內科醫師)

 

   生物晶片是人類邁入二十一世紀基因紀元之重要發明之一。生物晶片的概念起源於二十世紀 80 年代後期,因應生物試劑之快速發展,歐美等重要實驗室開始著手研發一種方便攜帶又可偵測戰場環境之微小儀器 - 稱之為生物晶片。 於 90 年代初期,美國生技公司更接手進行生物晶片的研究及發展。據估計到了 2005 年起,全球生物晶片的市場將達到 10 億美元的規模。當人類的基因完成定序之後,正式進入後基因時代。如何鑑定由基因區段所表現出來的蛋白質及各種遺傳訊息將更為複雜,因此對建立一個快速、準確、方便的分析技術平台需求更為殷切。 而生物晶片便是在二十世紀末期因應這方面需求所發展出來的新技術平台。

生物晶片市場價值迅速提升

  生物晶片乃結合電子半導體精密製程技術與生物醫學科技產製微小化快速平行處理之生物及醫療用元件。微小化是近二十年來科技發展的主要趨勢,而微機電技術微小化的結果,已經迅速的改變科技產品的面貌,同時也影響擴散到生物科技的發展。生物晶片最大的優點在將所有的檢測元件微小化整合在一小片晶片上 , 並能同時大量的快速處裡樣品試劑。配合微機電大量製造之製程使得晶片單位成本降低 , 甚至達到用完即丟之可拋棄式目的 。 對醫學檢驗 、 環境品質偵測 、 新藥開發 、 食品檢驗以及法醫鑑定等工作領域均將帶來革命性之突破 。

  台灣政府視生物科技為本 世紀 的明星產業,政府自 1998 年起 5 年內投注新台幣 100 億元全力輔助發展, 近年來發展生物科技成為國家重要科技政策『兩兆雙星』的『雙星之一』 。許多傳統製藥或食品業開始轉型,紛紛搶搭生技列車 。就產業發展而言,生物晶片在國際間仍屬於初期發展階段,惟其市場價值隨技術層次的提昇與產品持續開發已迅速提昇。由於生物晶片所涉及產業範圍包括 IC 產業的製程、高分子產業的材質、光電自動控制產業的影像辨識及自動控制系統、及生物技術產業等各項尖端技術,因此其發展對整合相關產業和延伸相關產業發展負有重大使命,市場價值更是不可限量。單就全球醫療用及研究用生物晶片市場而言,據 2002 年 Technical Insights 分析, 2004 年生物晶片有 33 億美元的巨額產值,年成長率更高達 65% 。根據工研院生醫工程中心統計, 1997 年生物晶片銷售額約為 6 千萬美元,至 2003 年時預估可達 2.2 億美元,而在 2008 年時,預估每片晶片價格可降至 10 美元以下,將促使全球生物晶片市場銷售額增加至 13.2 億美元,比 1997 年成長了2,200% 。

晶片技術發展往前超越

  若依功能用途來區分,可將生物晶片分為二大類:第一類為檢測型晶片 ( 微陣列晶片 ) ,諸如基因晶片 (Genechip, DNAchip or DNA Microarray) 、蛋白質晶片 (protein chip, Protein array) 。 第二類為處理型晶片,諸如微流體晶片 (Microfluidics) 及縮微實驗室晶片 (Lab-on-a-chip) 。目前雖以微陣列晶片 (Microarray) 技術發展較為成熟,但就長期發展來說,縮微實驗室晶片將是最終目標。 DNA 晶片的原理是將數千或數萬點 (spot) ,單股的 DNA( 又稱探針, probe) ,以高密度的方式點製在拇指般大的晶片上,其材料可能為玻璃片或是尼龍薄膜。 DNA 主要來源有兩種 : 核甘酸 (oligonucleotide) 和已經存在於基因庫中的互補核甘酸 (cDNA) 。不同的生技公司用不同的方法將這些互補核甘酸點上去,各有其優缺點。最後將所欲偵測之樣品與晶片進行雜合作用 (hybridization) ,之後再由探針 (probe) 上之標幟物 ( 例如:螢光、放射物質、酵素呈色等 ) 進行電腦掃描以及資料分析。 DNA 晶片已廣泛應用在如基因定序 、 毒理分析 、 單一核醣核酸的多形性的檢定 (SNP Identification) 等實驗 。另一大類之生物晶片以 縮微實驗室晶片 (Lab-on-a-chip) 為主 , 則是一種包含了電學、流體學以及光學之整合微系統 , 其核心裝置主要為微流體通道 (Microfluidic channel) 。在生化分析中常利用電泳來進行分析,電泳的原理係利用被分析物電泳淌度的不同而達成分離的效果,即當被分析物處於電場環境中時,由於其帶電性多寡的不同而使得在電場作用下具有不同的遷移速度。縮微實驗室晶片的原理即利用微流體通道進行電泳分析,並將實驗中進行的生化或一般化學反應整合在微小的晶片上,如此便可以減少試劑的用量、人為操作污染等問題,一方面也可以達到全自動分析的目的。在晶片內分析物流動的方向可藉由電壓切換來達到控制流體的方向,進而完成整個分析的流程,因此也可稱為微流體晶片 (Microfluidic Chip) 。針對不同的實驗需求,可以在晶片上設計不同的微流體通道型式,晶片的設計也因此更多樣化。石英晶片的表面具有活性的官能基 ( 矽醇基, Si-OH group) ,在微管道的表面可以進行衍生化反應以增加分析的效率。或者在表面進行酵素的固定化,使晶片具有生化反應的功能。但是石英材質本身價格昂貴且製作費時,所以依據不同的需求目前可利用諸多不同材質,包括玻璃、石英、硬性高分子 ( 如 PMMA 、 PC) 以及軟性高分子 ( 如 PDMS) 等製作晶片,大大提高了處理型晶片的應用範圍。未來的晶片將不再是昂貴的石英晶片,而是隨手可丟的塑膠晶片,光製造成本便大幅降低。尤有甚者,縮微實驗室晶片處理樣本的體積大幅較低到 picoliter ( 10 -12 liter) 的層級 , 偵測靈敏度亦可達到 ppm (part-per-million) 或甚至單一分子之偵測 。在不久的未來,以一滴血即可篩檢病人體內的疾病,或戰場上軍人接觸到的毒性物質將不再是夢想 ( 事實上一滴血便已足夠在縮微實驗室晶片上進行上百次的實驗 ) 。 全球以微流體技術為研發基礎的多家生物晶片公司其產品應用領域的發展主要為高通量篩選、基因分型、分子分離、基因放大及診斷等,目前產業仍處於萌芽研發階段,只有少量產品上市,各產品技術與形式差異甚大,價格也有極大落差,然一旦技術障礙得以克服,微流體晶片的發展潛力仍將被看好。

生物晶片普及指日可待

  目前生物晶片的市場大致分為「研究用晶片」及「臨床檢驗用晶片」兩種。研 究用晶片主要供應研究單位或新藥研發公司,可大量處理研發資訊,此一市場已蓬勃,因為,美國任何一家研發新藥的小公司,一年生物晶片消耗量至少要兩千片,更別提大公司的用量。因此,國外生物晶片的廠商,以研究用市場的生意最穩當。至於臨床檢驗晶片,主要是為取代目前的檢驗試劑,但是因為成本偏高,故預期三到五年後才有市場。當生物晶片一次檢驗成本低於十美元,才能用於大量篩檢和臨床檢驗,目前一次檢驗成本超過五十美元,只能做為輔助性的檢驗工具。就像電腦普及至一般家庭一樣,一旦生物晶片可以大量運用於醫院、診所、家庭、個人等大眾消費市場,市場大餅將無可限量。

 

 
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